Полноэкзомное секвенирование как важное звено алгоритма генетической диагностики семейной гиперхолестеринемии и кардиомиопатии в ХМАО-Югра

Целью данного проекта является совершенствование алгоритма генетической диагностики семейной гиперхолестеринемии и наследственных нарушений ритма сердца в ХМАО-Югра. Семейная гиперхолестеринемия (СГХ) и гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) являются самыми распространенными наследственными заболеваниями в кардиологии, для которых проблема их эффективной и своевременной генетической диагностики в различных регионах РФ, в том числе и в ХМАО—Югра, стоит очень остро. Частота данных заболеваний в мире сегодня оценивается как ~1:200–300 и ~1:500, соответственно. Однако, предыдущие исследования показали повышенную частоту гетерозиготной СГХ в регионах Западной Сибири (1:111-1:165), что говорит о том, что и в самом ХМАО-Югра частота данного заболевания может быть экстремально высокой. СГХ характеризуется повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии, в частности ишемической болезни сердца (ИБС). В подавляющем большинстве случаев СГХ долгое время остается недиагностированной, вплоть до развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Такая же ситуация и с ГКМП, характеризующейся высоким риском внезапной смерти в молодом возрасте.

Таргетное секвенирование «канонических» генов, а также использование расширенных панелей генов не позволяет установить генетический диагноз в ряде случаев. С другой стороны, зарубежные исследования уже продемонстрировали эффективность полноэкзомного секвенирования как подхода для диагностики СГХ и ГКМП. Поиск генетических причин развития ГКМП затрудняется и тем, что заболевание характеризуется неполной пенентрантностью и сильной гетерогенностью клинических проявлений, включая разный возраст начала, даже в пределах одной семьи, кроме того, существуют фенокопии данного заболевания, требующие дифференциальной диагностики. Олигогенная природа ГКМП подразумевает, что клинический фенотип дополняется вкладом так называемых генов-модификаторов, установить которые может помочь секвенирование полного экзома. В настоящее время в ХМАО-Югра ни таргетное, ни экзомное секвенирование пока не входят в рутинную практику при диагностике СГХ и ГКМП. Поэтому совершенствование алгоритмов генетической диагностики СГХ и ГКМП, как самых распространенных наследственных заболеваний в кардиологии, в ХМАО-Югра является весьма актуальной задачей. Установление генетического диагноза у пациентов с подозрением на данные заболевания имеет важное значение, т.к. существует высокий риск развития сердечно-сосудистой патологии и внезапной смерти в молодом возрасте. Характер наследования аутосомно доминантный, таким образом высока вероятность рождения больного ребенка, а имеющийся генетический диагноз мог бы учитываться при планировании семьи. Внедрение генетического тестирования могло бы способствовать своевременному выбору правильной тактики лечения, проведению диагностики заболевания у членов семьи, у которых при необходимости можно было бы начинать профилактику до проявления клинических симптомов.

Последовательное применение экзомного секвенирования в случаях, когда таргетное секвенирование ограниченного числа генов дало отрицательный результат, может существенно увеличить частоту выявляемости СГХ и ГКМП, внести вклад в описание популяционно-специфического спектра мутаций, ассоциированных с данными патологиями, в ХМАО-Югра. Предполагается также, что экзомное секвенирование позволит расширить представления о генетической архитектуре СГХ и ГКМП, выявив новые гены и сочетания аллелей, ассоциированные с развитием данных заболеваний. Поскольку проведение полноэкзомного секвенирования для СГХ и ГКМП, для которых сегодня известно достаточно много так называемых «канонических» генов, на первом этапе диагностики может быть экономически нецелесообразным, а также требовать более длительных сроков и более сложного биоинформатического анализа, в настоящем проекте предлагается проводить его на втором этапе диагностики. В ходе проекта будет отработан алгоритм двухэтапной генетической диагностики наследственной сердечно-сосудистой патологии в ХМАО-Югра с проведением экзомного секвенирования в интересных с клинической точки зрения и при этом хорошо охарактеризованных семейных случаях СГХ и ГКМП, когда проведенное ранее таргетное секвенирование дало отрицательный результат. Настоящий проект будет способствовать развитию и внедрению персонализированных подходов к лечению и наблюдению пациентов с СГХ и ГКМП и членов их семей, что поможет, значительно снизив риски ИБС и внезапной смерти, увеличить продолжительность и качество жизни в ХМАО-Югра.

В результате проекта будет собрана хорошо описанная коллекция биообразцов от пациентов с семейной историей СГХ и ГКМП с неустановленной генетической причиной заболевания, будет проведено полноэкзомное секвенирование, а также оптимизирован биоинформатический пайплайн для анализа этих данных. Это позволит выявить редкие генетические варианты, проанализировать их патогенность с использованием in silico методов, обследовать родственников пациентов на носительство данных вариантов, оценить корреляцию генотипа с фенотипическими проявлениями заболевания (при наличии) у разных членов семьи. Полученные данные должны расширить представления о генетической архитектуре СГХ и ГКМП. Можно предположить, что будут выявлены новые не описанные ранее варианты или сочетания вариантов, или новые гены-кандидаты, возможно ассоциированные с заболеванием. Не исключено, что это потребует дальнейших исследований, а именно проведения функциональных исследований патогенности этих вариантов, т.е. влияния на экспрессию или функцию белка, доказательства роли выявленных генов в патогенезе заболевания. Такие исследования нередко предшествуют разработке таргетных препаратов и развитию генотерапевтических подходов. Однако в ближайшей перспективе основной ценностью данной работы для применения в клинической практике будет описание популяционно-специфического спектра редких генетических вариантов, ассоциированных с развитием СГХ и ГКМП, в регионе ХМАО-Югра, совершенствование алгоритма диагностики и улучшение ситуации с диагностикой данной группы заболеваний в целом по региону, что будет способствовать развитию персонифицированных подходов к профилактике и лечению.